“ECTR; wat er nog meer verandert behalve de portal”

Lokatie: Regardz De Eenhoorn, Amersfoort

In een goedgevulde zaal worden meer dan 30 deelnemers aan het GCP-café door Ineke de Wit namens de DARQA verwelkomd.

Introductie en verzamelen vragen van deelnemers

Door Karin Baas, Quality Risk & Management

De European Clinical Trial Regulation (ECTR) is onderweg en had er al lang moeten zijn. Wat verwachten de deelnemers bij dit GCP-café te horen en waar hopen zij een antwoord op te krijgen? Uit het publiek komt een aantal vragen en in de loop van de middag volgen ook antwoorden.

De ECTR: een kans voor Nederland

Door Annelies van Woudenberg, communicatie-adviseur bij de DCRF

Annelies neemt ons mee in de inspanningen die de Dutch Clinical Research Foundation (DCRF) in nauwe samenwerking met de CCMO verricht om de implementatie van de ECTR in Nederland zo soepel mogelijk te laten verlopen. De ECTR moet ervoor zorgen dat het opstarten van klinisch onderzoek in Europa verkort wordt en daarmee Europa aantrekkelijker maken voor internationale opdrachtgevers. De invoeringsdatum hangt af van de oplevering van een webportaal waarin alle geneesmiddelenonderzoek moeten worden ingediend. Die is inmiddels al meerdere malen uitgesteld omdat het webportaal niet gereed is.

De ECTR kan een kans zijn voor Nederland als onderzoeksland maar is tegelijkertijd ook een uitdaging. Er is concurrentie van grotere EU-landen die meer patiënten hebben en waar de standard of care soms minder hoog ligt dan in Nederland. Er zijn EU-landen die al experimenteren met een korte beoordelingstermijn en daardoor aantrekkelijker zijn. Nederland staat in onderzoeksland bekend als traag startend land. Minder bedrijfs-geïnitieerde studies en inverstigator-initiated studies in Nederland heeft als gevolg minder kennis, en uiteindelijk achterlopen in innovatieve behandelingen én minder banen in Nederland; onze banen dus. Het opstarten van klinisch onderzoek is een gezamenlijke verantwoordelijkheid van alle betrokken partijen.

Verbetering valt te behalen door standaardisatie en harmonisatie van opstartprocessen bij zowel uitvoerende centra als bij opdrachtgevers. De tijd tussen een positief besluit van de METC en de goedkeuring Raad van Bestuur loopt momenteel soms op tot bijna een jaar. Bij een offerte-aanvraag van een opdrachtgever aan een onderzoekscentrum is de uitwisseling van benodigde informatie vaak gebrekkig. Beide partijen noemen als vertragende documenten de manuals (lab, apotheek), contract en budgetvoorstel. Wanneer alle documenten eenmaal correct door opdrachtgevers en onderzoekscentrum zijn uitgewisseld zijn er andere redenen die bij het onderzoekscentrum tot vertraging leiden: gebrek aan samenwerking tussen onderzoeksafdelingen, aanpassingen die gemaakt worden in standaardcontracten of het geen gebruik maken daarvan, een interne commissie die goedkeuring moet geven, tekort personeel of afwezigheid bevoegde personen, of een dubbele goedkeuring door interne EC.

Binnen het onderzoekscentrum moeten alle betrokken partijen beter gaan samenwerken en daarom is voor de procedure lokale haalbaarheid ‘Document X’ ontwikkeld. ‘Document X’ is bedoeld om vast te leggen dat een onderzoekscentrum geschikt is om deel te nemen aan de studie. De opdrachtgever moet tijdig de juiste documenten aanleveren en geeft ook de datum van indiening op de portal, dus dan weet de onderzoeker hoeveel tijd er is om ‘Document X’ in te vullen. Ook het budget en het contract moeten aangeleverd worden. In het contract wordt een voorwaardelijke toestemming van de Raad van Bestuur opgenomen (is in ontwikkeling).

Als de lokale haalbaarheid te lang duurt is het risico dat je niet mee kunt doen. In de beoordelingsperiode van 3 maanden kunnen geen deelnemende centra worden toegevoegd en het is de vraag of de opdrachtgever dat daarna nog gaat doen, bijv. als er sprake is van competitieve inclusie. Het eerste wat moet gebeuren is binnen de instelling het gesprek aangaan en het regelen van praktische zaken die het proces kunnen versnellen. Bijvoorbeeld het organiseren van een haalbaarheidsoverleg met ondersteunende afdelingen, het hanteren van tarieflijsten en een goed projectbeheersysteem voor onderzoek. Belangrijk is om als ziekenhuis te bepalen wat de eigen ambitie is.  Om mee te willen blijven doen met onderzoek om meer behandelmogelijkheden voor patiënten te creëren zullen ze moeten zorgen dat ze de boot niet missen.

De verordening geneesmiddelenonderzoek: wat gaat er voor u veranderen?

Door Monique Al, Teamcoördinator van het Landelijk Bureau CCMO

Monique legt de toehoorders uit wat we kunnen verwachten als de ECTR over X maanden eenmaal van kracht is. Een scala aan onderwerpen komt voorbij, de samenvatting die nu volgt pretendeert dan ook niet om een volledige weergave te zijn.

Om te beginnen geldt er een overgangsperiode van 3 jaar zodra de ECTR van kracht wordt. Voor lopende studies hangt het van diverse factoren af of studies geheel of gedeeltelijk omgezet moeten worden of opnieuw ingediend. Bijv. of de studie onder de VHP procedure is goedgekeurd, en voor of juist na de invoering van de Clinical Trial Directive 2001/20/EC is gestart. Ook voor nieuwe studies kan in het eerste jaar van de overgangsperiode nog voor de oude wijze van indiening en toetsing worden gekozen.

In de ECTR wordt een nieuwe categorie clinical trial toegevoegd, de ‘low interventional clinical trial’, bijv. als  twee standaardbehandelingen worden vergeleken. Bij dit type onderzoek is er de mogelijkheid om vrijstelling van de verzekeringsplicht te krijgen en zijn er minder eisen voor monitoring en drug accountability (ntb). Over de definitie valt flink te discussiëren, zo kan een bepaalde behandeling of diagnostische procedure standaard zijn in het ene Europese land maar niet in het andere. Ook zijn er voor minderjarigen niet altijd evidence-based behandelrichtlijnen. De opvattingen over of additionele procedures minimaal belastend zijn kan per land verschillen. Kortom, de invulling van het begrip ‘low interventional clinical trial’ is niet eenduidig.

In de toekomstige EU portal moet iedere gebruiker zich registreren. Het systeem werkt met rollen en permissies die kunnen verschillen per taak. Taken kunnen per studie of voor meerdere studies naar een CRO gedelegeerd worden. De EMA ontwikkelt trainingsmateriaal voor het gebruik van de portal.

Een belangrijk uitgangspunt van de ECTR is openbare toegankelijkheid. In principe zal alles wat in de portal wordt gestopt openbaar worden gemaakt, behalve de Q-sectie van IMPD (commercieel vertrouwelijke informatie) en persoonsgegevens. Per fase van studie gelden verschillende termijnen voor openbaarmaking. Inspectierapporten worden ook openbaar gemaakt, maar niet met terugwerkende kracht.

Het indieningsdossier bevat een aantal nieuwe elementen. De vereisten van het protocol zullen iets veranderen, o.a. moet er meer AVG-gerelateerde informatie beschreven worden (NB het in Nederland gebruikte ABR-formulier komt te vervallen). Informatie over auxiliaire geneesmiddelen oftewel non-IMP’s is een ander nieuw onderdeel in het indieningsdossier. De discussie over hoe de labeling van non-IMP eruit gaat zien is nog in volle gang tussen de verschillende landen. Een Europese Declaration of Interest (DoI) door de PI wordt eveneens verplicht. Men is het in Europa echter nog niet eens over de mate van detail die een dergelijke verklaring moet bevatten.

In de toetsingsprocedure zit een validatiefase en een beoordelingsfase. De tijdslijnen worden onder de ECTR zeer strikt en onder bepaalde voorwaarden kan automatische goedkeuring volgen (kan alleen bij het land-specifieke deel van de beoordeling, deel 2). Als een sponsor de vragen van de autoriteiten niet tijdig kan beantwoorden wordt het dossier afgewezen. Een alternatief is dat de sponsor voor het verstrijken van de termijn het dossier intrekt en later opnieuw indient.

Safety informatie wordt geen onderdeel van de EU portal maar blijft een aparte module. De communicatie over safety gebeurt niet meer met de METC maar met een van de safety lidstaten. Dit kan een lidstaat zijn die niets met het betreffende onderzoek te maken heeft omdat de work load zal worden verdeeld.

Bij klinisch onderzoek met minderjarigen verandert er in Nederland bijna niets ten opzichte van de WMO.

Workshops

In werkgroepen werden drie speciefieke onderwerpen verder uitgediept door enkele vragen over dat onderwerp te beantwoorden. Met behulp van uitgereikte relevante documentatie werd in iedere groep gediscussieerd over de volgende onderwerpen: Auxiliaire medicatie (AXMP), ‘low interventional clinical trials’, en ‘serious breaches’. Na afloop van de workshops werd kort teruggekoppeld over de vraagstellingen binnen de groep.

De verschillen tussen auxiliaire medicatie en IMP worden bepaald door de functie ervan binnen de studie. Auxiliaire medicatie moet in de EU geregistreerd zijn, tenzij er geen geregistreerd middel beschikbaar is. Beide moeten onderdeel van de studie zijn, in tegenstelling tot co-medicatie. IMP is onderwerp van de studie hetzij als testproduct, referentieproduct, of comparator. Moet labeling van auxiliaire medicatie nu wel of niet aan dezelfde vereisten voldoen als IMP, en zo nee wat hoeft er dan precies niet? Dit is iets wat nog niet helemaal duidelijk is.

Voor het onderwerp ‘low interventional clinical trial’ was gevraagd om voorbeelden te noemen. Een vaccinatiestudie voor kinderen tot 12 maanden met extra bloedonderzoeken werd genoemd, evenals een studie waarbij twee reguliere behandelingen met elkaar vergeleken werden. Probleem kan zijn dat de behandeling in verschillende landen standaard moet zijn. Kun je extra bloedonderzoek bij jonge kinderen wel of niet als minimaal belastend zien, en hoe kijken verschillende landen daar tegenaan?

Praktische vereenvoudigingen bij dit type trials is dat er minder in de TMF hoeft te worden bewaard, minder gemonitord hoeft te worden (we hebben in Nederland al NFU-richtlijnen daarover), vrijstelling van de verzekering mogelijk is, en minder labeling vereisten zijn. Dit kan een voordeel zijn voor investigator-initiated studies, met het idee om het makkelijker te maken voor academische onderzoekers. Als tijdens de validatiefase de trial toch niet als ‘low intervention’ wordt gezien hoeft de indiening niet opnieuw, maar moet additionele informatie voor GMP, labeling, monitoring etc. die dan wel van toepassing is alsnog worden aangeleverd.

Serious breaches moeten binnen 7 dagen worden gemeld via de portal. Nu is binnen verschillende landen in Europa geen uniforme meldingsplicht. Geldt de meldplicht ook voor een potentiële serious breach? De term is nieuw, het is niet precies hetzelfde als een violation. Vanuit de inspectie wordt gewerkt aan een procedure en een document met voorbeelden. Wat er wordt gedaan met de meldingen en door wie (METC of inspectie) is nog niet duidelijk. Belangrijk is om niet alleen te melden, maar ook wat je ermee hebt gedaan. Er hoeft niet altijd meteen te worden gehandeld. De autoriteiten zijn geïnteresseerd in herhalingen vanuit dezelfde site/sponsor.

Discissie en afsluiting

Ten slotte kwamen de vragen die aan het begin van de middag werden gesteld en aanvullende vragen aan bod.  

  • Hoe worden huidige landspecifieke vereisten, bijv. de verplichte stralingsbelastingstoets in Duitsland geïmplementeerd? Dit past meer bij de lokale haalbaarheid onder deel 2.
  • Wat voor impact heeft de nieuwe wetgeving voor een CRO die sponsortaken uitvoert? De sponsor kan bepaalde taken delegeren aan de CRO. Bij een CRO kan ook iemand administrator rechten krijgen van de sponsor. In wezen is dat niet veel anders dan nu.
  • Welke entiteiten krijgen welke rollen in de portal? Kunnen sponsors die niet in Europa zitten dat door een consultant laten doen? In de portal kan iedereen zich registreren. De administrator bepaalt welke rollen en rechten iemand krijgt.
  • Welke documenten moeten straks beschikbaar zijn? Er komt een lijst.
  • Welke SOPs moeten straks het eerst worden aangepast? SOPs die met indieningen te maken hebben zullen logischerwijs als eerste aangepast moeten worden. Site selection, Serious Breaches (nieuw), Protocol design, IMP management.
  • Wat kan een academische CRO nu alvast doen om straks klaar te zijn? Je zou mee kunnen doen aan de VHP omdat dat lijkt op hoe het straks onder de ECTR gaat.
  • Wat doet de CCMO richting arts-onderzoekers die sponsor functie hebben? Er zullen trainingsmaterialen worden ontwikkeld.
  • Safety reporting in laag risico studies – hoe gaat dat? Dit zal niet anders gaan dan bij reguliere studies.
  • Hoe kun je je vast voorbereiden, voor studies die je nu opzet? Liever geen landspecifieke amendementen meer, maar verwerken in 1 protocol.
  • Aanbevolen nieuwsbronnen zijn er om de ontwikkelingen over de ECTR te volgen: Nieuwsbrief van Vincent Bontrop (Bontrop.com), Eudralex volume 10, CCMO website.

Het was bijzonder interessant om te horen over hoeveel zaken nog steeds discussie gaande is hoe dit in de praktijk ingevuld moet worden, niet alleen in Nederland maar ook tussen de verschillende Europese landen onderling. Het is een onderwerp dat leeft en waarover we nog lang niet uitgepraat zijn. De input van Annelies van Woudenberg en Monique Al zowel in hun presentaties als bij de discussies is zeer goed ontvangen bij het publiek. De DARQA is hen beiden zeer erkentelijk voor hun bijdrage en kan mede daardoor terugkijken op een boeiende en leerzame middag.